Дефицит тетрагидробиоптерина при шизофрении — новая мишень для персонифицированной терапии

Резюме. Тетрагидробиоптерин (ВН4) — важнейший кофактор, участвующий в синтезе дофамина, норадреналина, серотонина, а также влияющий на выработку оксида азота (NO) и регулирующий активность глутаматергической системы. Как было показано в единичных зарубежных исследованиях, у пациентов с шизофренией уровень ВН4 был заметно снижен по сравнению со здоровой популяцией.

Целью данной работы было изучение ассоциации дефицита ВН4 с риском развития шизофрении среди российских пациентов путем сравнения с группой здоровых добровольцев.

Материалы и методы: методом сплошной выборки было отобрано 50 пациентов с шизофренией и 36 здоровых добровольцев, у которых было проведено биохимическое исследование уровня ВН4 с помощью метода конкурентного иммуноферментного анализа (ИФА) на спектрофотометре (Sunrise, Tecan) с использованием набора CEG421Ge (Cloud-CloneCorp). Результаты: установлено, что у пациентов уровень ВН4 достоверно ниже, чем в группе контроля (3684,75 [1283,00; 4815,00] против 4260,60 [4057,40; 5236,85]пмоль/л соответственно,p=0,0016).Доля пациентов с уровнем ВН4 ниже нижней границы межквартильного размаха у здоровых добровольцев (4057,40 пмоль/л) — 30/50 (60%), доля здоровых добровольцев с уровнем ВН4 ниже этой границы — 9/36 (25%), разница статистически значимая, критерий χ2=10,35; р=0,002; OR=4,5; 95% ДИ [1,75; 11,56] (ДИ — доверительный интервал). Корреляция уровня ВН4 с длительностью заболевания, полом, возрастом испытуемых очень слабая и статистически не значимая.

Заключение: требуются дальнейшие междисциплинарные исследования для выявления причин и молекулярных механизмов развития дефицита ВН4 при шизофрении и разработки подходов к персонифицированному фармакологическому вмешательству.

1. Жиляева Т.В., Пятойкина А.С., Благонравова А.С., Мазо Г.Э. Генетические маркеры нарушений одноуглеродного метаболизма при шизофрении. Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М. Бехтерева. 2019;4(1):67-69. DOI:10.31363/2313-7053-2019-4-1-67-69

2. Bernstein HG, Bogerts B, Keilhoff G. The many faces of nitric oxide in schizophrenia.Schizophr Res. 2005;78:69. doi:10.1016/j.schres.2005.05.019

3. Blau N, Thony B, Cotton RGH et al. Disorders of tetrahydrobiopterin and related biogenic amines.In book:The metabolic and molecular bases of inherited disease. McGraw-Hill, New York. 2001;1725.

4. Boldyrev AA. Molecular mechanisms of homocysteine toxicity. Biochemistry (Moscow). 2009;74(6):589. doi:10.1134/s0006297909060017

5. Bonafé L, Thöny B, Penzien JM, Czarnecki B, Blau N. Mutations in the Sepiapterin Reductase Gene Cause a Novel Tetrahydrobiopterin-Dependent Monoamine-Neurotransmitter Deficiency without Hyperphenylalaninemia. The American Journal of Human Genetics. 2001;69(2):269. doi:10.1086/321970

6. Choi YK, Tarazi FI. Alterations in dopamine and glutamate neurotransmission in tetrahydrobiopterin deficient spr-/-mice: relevance to schizophrenia. BMB Rep. 2010; 43:593. doi:10.5483/bmbrep.2010.43.9.593

7. Clelland JD, Read LL, Smeed J, Clelland CL. Regulation of cortical and peripheral GCH1 expression and biopterin levels in schizophrenia-spectrum disorders. Psychiatry Research. 2018;262:229. doi:10.1016/j.psychres.2018.02.020

8. Coppen A, Swade C, Jones SA et al. Depression and tetrahydrobiopterin: The folate connection. Journal of Affective Disorders. 1989;16(2-3):103. doi:10.1016/0165-0327(89)90062-1

9. Garay RP, Bourin M, de Paillette E, Samalin L, Hameg A, Llorca P-M. Potential serotonergic agents for the treatment of schizophrenia. Expert Opinion on Investigational Drugs. 2015;25(2):159. doi:10.1517/13543784.2016.1121995

10. Goff DC, Bottiglieri T, Arning E et al. Folate, Homo-cysteine, and Negative Symptoms in Schizophrenia. American Journal of Psychiatry. 2004;161(9):1705. doi:10.1176/appi.ajp.161.9.1705

11. Goldsmith D, Rapaport M, Miller B. A meta-analysis of blood cytokine network alterations in psychiatric patients: comparisons between schizophrenia, bipolar disorder and depression. Molecular psychiatry. 2016;21:1696-709. doi:10.1038/mp.2016.3

12. Halberstadt AL, Geyer MA. Serotonergic hallucinogens as translational models relevant to schizophrenia.Int J Neuropsychopharmacol. 2013;16(10):2165–2180. doi:10.1017/s1461145713000722

13. Saffran M. Tetrahydrobiopterin: Basic biochemistry and role in human disease.Biochemical Education. 1998;26(2):189–190. doi:10.1016/s0307-4412(98)00066-1

14. Kiss JP. Role of nitric oxide in the regulation of monoaminergic neurotransmission. Brain Res Bull. 2000;52(6):459-466. doi:10.1016/s0361-9230(00)00282-3

15. Koshimura K, Miwa S, Lee K, Fujiwara M, Watanabe Y. Enhancement of dopamine release in vivo from the rat striatum by dialytic perfusion of 6R-L-erythro-5,6,7,8-tetrahydrobiopterin. J Neurochem. 1990; 54(4):1391-1397. doi:10.1111/j.1471-4159.1990.tb01974.x

16. Leeming RJ, Blair JA, Melikian V, O’Gorman DJ.Biopterin derivatives in human body fluids and tissues. J ClinPathol. 1976;29(5):444-451. doi:10.1136/jcp.29.5.444

17. Mataga N, Imamura K, Watanabe Y. 6R-tetrahy-drobiopterin perfusion enhances dopamine, serotonin, and glutamate outputs in dialysate from rat striatum and frontal cortex. Brain Res. 1991;551(1-2):64-71. doi:10.1016/0006-8993(91)90914-h

18. Miller BJ, Buckley P, Seabolt W, Mellor A, Kirkpatrick B. Meta-analysis of cytokine alterations in schizophrenia: clinical status and antipsychotic effects. Biol Psychiatry. 2011;70(7):663-71. doi:10.1016/j.biopsych.2011.04.013

19. Muntjewerff JW, Kahn RS, Blom HJ, Den Heijer M. Homocysteine, methylenetetrahydrofolate reductase and risk of schizophrenia: a meta-analysis. Molecular Psychiatry. 2005;11(2):143-149. doi:10.1038/sj.mp.4001746

20. Neurauter G, Schrocksnadel K, Scholl-Burgi S, Sperner-Unterweger B, Schubert C, Ledochowski M, Fuchs D. Chronic Immune Stimulation Correlates with Reduced Phenylalanine Turnover. Current Drug Metabolism. 2008;9(7):622-627. doi:10.2174/138920008785821738

21. Newton DF, Naiberg MR, Goldstein BI. Oxidative stress and cognition amongst adults without dementia or stroke: Implications for mechanistic and therapeutic research in psychiatric disorders. Psychiatry Research. 2015;227(2-3):127-134. doi:10.1016/j.psychres.2015.03.038

22. Prast H, Philippu A. Nitric oxide as modulator of neuronal function. ProgNeurobiol. 2001;64(1):51-68. doi:10.1016/s0301-0082(00)00044-7

23. Ramirez J, Garnica R, Boll M-C. Low concentration of nitrite and nitrate in cerebrospinal fluid from schizophrenic patients; a pilot study. Schizophr Res. 2004;68(2-3):357–361. doi:10.1016/s0920-9964(03)00070-7

24. Rao ML, Gross G, Strebel B, Bräunig P, Huber G, KlosterkötterJ.Serum amino acids, central monoamines, and hormones in drug-naive, drug-free, and neuroleptic-treated schizophrenic patients and healthy subjects. Psychiatry Res. 1990;34(3):243–257. doi:10.1016/0165-1781(90)90003-n

25. Richardson MA, Read LL, Reilly MA, Clelland JD, Clelland CLT. Analysis of Plasma Biopterin Levels in Psychiatric Disorders Suggests a Common BH4 Deficit in Schizophrenia and Schizoaffective Disorder. Neurochemical Research. 2006;32(1):107-113. doi:10.1007/s11064-006-9233-5

26. Richardson MA, Read LL, Taylor Clelland CL, Reilly MA, Chao HM, Guynn RW, Clelland JD. Evidence for a Tetrahydrobiopterin Deficit in Schizo-phrenia. Neuropsychobiology. 2005;52(4):190-201. doi:10.1159/000089002

27. Snyder SH, Ferris CD. Novel neurotransmitters and their neuropsychiatric relevance. Am J Psychiatry. 2000. 157(11):1738-1751. doi:10.1176/appi.ajp.157.11.1738

28. Sumi-Ichinose C, Urano F, Kuroda R, Ohye T, Kojima M, Tazawa M, … Ichinose H.Catecholamines and serotonin are differently regulated by tetrahy-drobiopterin: a study from 6-pyruvoyltetrahydropterin synthase knockout mice. J Biol Chem. 2001; 276(44):41150-41160. doi:10.1074/jbc.m102237200